RAPID : Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design

Farmakofor adalah sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang penting untuk menjamin interaksi supramolekular yang optimal dengan struktur target biologis yang spesifik dan untuk memicu atau menghambat respons biologisnya. Farmakofor sebagai dasar untuk mendesain suatu obat baru.

Tujuan farmakofor:

1. Menemukan gugus penting yang berikatan dengan reseptor
2. Menemukan posisi relatif dalam ikatan gugus
3. Untuk mengetahui konformasi aktif
4. Penting untuk mendesain obat
5.  Penting untuk menemukan obat baru

      Pengembangan obat baru dapat dilakukan dengan model farmakofor yang merupakan poin penting dari interaksi antara protein dan ligand. Model farmakofor dapat melalui metode ligand-based pharmacophore modeling yaitu dengan men-superposing molekul aktif dan mencari struktur kimia yang penting untuk bioaktivitasnya, atau dengan metode structure-based pharmacophore design yaitu dengan meninjau poin interaksi antara target dan makromolekul ligan.

       Dari farmakofor suatu obat yang mana mekanisme kerja nya telah diketahui, merupakan dasar perancangan suatu obat. Misalnya, modifikasi dari struktur kimia tersebut sehingga menimbulkan efek terapeutik yang lebih besar dan efek samping yang minimal daripada obat sebelumnya.

IDENTIFIKASI FARMAKOFOR

Farmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya.

“Jika ada senyawa-senyawa yang memiliki farmakofor yang sama, maka efek yang dihasilkan juga sama”.

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula.

Ada beberapa ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor, yaitu :

a.      Ikatan Kovalen

Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b.      Ikatan ion

Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c.       Ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.

Contoh : H2O

d.       Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

Referensi :

http://belajarkimiamedisinal.blogspot.co.id/

Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L., Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T., and Lu S. 2011. Combined Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739.

Pertanyaan:

1. Bagaimana cara menentukan farmakofor suatu obat ?
2. Apa perbedaan dari 4 ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor tersebut ?
3. Apa kegunaan menentukan farmakofor suatu obat?
4.Apa perbedaan metode ligand-based pharmacophore modeling dan structure-based pharmacophore
   design?